Tvillingstudier och "Corpulence Heritage"

"Det som verkade som en oändlig ström av identiska åttaåriga manliga tvillingar strömmade in i rummet. Tvilling efter tvilling ... deras ansikten, deras upprepade ansikte för det var bara en mellan dem mycket ... (s. 172) "... som maskar de hade svärdat ..." (s. 178) skrev Aldous Huxley i Modig ny värld . (1932) Här var "principen för massproduktion äntligen tillämpad på biologi:" (s.9) skapandet av miljontals identiska tvillingar, (och "inte de trollande tvåarna och trearna som i gamla livliga dagar") (s. 8) utan en "underbar förbättring av naturen" (s. 8) som var avsedd att skapa social stabilitet.

Bilderna av Modig ny värld är skrämmande och avstötande, men tvillingar har fascinerat människor genom historien. Det finns de ikoniska tvillingarna i den romerska mytologin, Romulus och Remus, som sugades av vargen och vars Romulus fortsatte med att grunda det antika Rom. Och det fanns de märkbart olika tvillingbröderna Jacob och Esau i 1 Moseboken: Esau, "den första kom helt röd ut, överallt som ett hårigt plagg." (1 Mosebok 25: 25) "Se, min bror Esau är en hårig man, och jag är smidig." (1 Mos 27:11) (För en komisk återgivning av detta avsnitt från Genesis, lyssna till predikan, Ta en Pew, av Alan Bennett, från Beyond the Fringe: https://www.youtube.com/watch?v=UOsYN---eGk.) Och i Shakespeares Tolfte natten , liknar tvillingarna Viola och Sebastian varandra så nära varandra, de beskrivs som "ett ansikte, en röst, en vana och två personer. Ett naturligt perspektiv, det vill säga och är inte", säger hertigen. Och Antonio tillägger, "Hur har du delat upp dig själv? En äppleklyfta i två är inte mer tvilling än dessa två varelser." (Act V, Scen 1)

Även om Viola och Sebastian var svåra att skilja från varandra är de som manliga och kvinnliga, broderliga eller dizygotiska (DZ) tvillingar och uppstår i livmodern från samtidig befruktning av två ägg med två spermier. De delar, precis som andra syskon i en familj, bara 50% av sitt DNA. Identiska eller monozygotiska (MZ) tvillingar uppstår genom uppdelningen av ett enda embryo och delar väsentligen 100% av deras DNA och är därför alltid av samma kön. En diagnostisk bestämning för att fastställa zygositet är det första steget i utvärderingen av tvillingar och görs vanligtvis genom att undersöka hårfärg, ögon, öronform, mun, tänder och andra fysiska egenskaper, inklusive fingeravtryck, samt genom sofistikerade blodgruppsantigenstudier. . (Börjeson, Acta Paediatrica Scandinavica , 1976)

Förslaget att använda tvillingar i forskning tillskrivs vanligtvis Sir Francis Galton, kusin till Charles Darwin, i slutet av 1800-talet. Galton publicerade två böcker, inklusive Twins historia och var intresserad av att skilja "mellan effekterna av tendenser som mottogs vid födseln och de som infördes av speciella livssituationer", dvs. mellan natur och vård. (som citerat i Gedda, Tvillingar i historia och vetenskap , 1961, s. 24-25) Galton jämförde dock inte broderliga och identiska tvillingar så "han kan inte betraktas som uppfinnaren av tvillingmetoden." (Teo och Ball, Humanvetenskapens historia , 2009)

Andra forskare följde men det finns en mörk sida vid tvillingforskning i början och mitten av 1900-talet, vilket framgår av von Verschuer, som var mentor för Josef Mengele, ökänd för sina tvillingstudier i Auschwitz under världen Krig II. Uppenbarligen var von Verschuer, som var en respekterad forskare, en nazist och virulent antisemit som använde sina tvillingstudier för att främja sin diskriminerande raspolitik. (Müller-Hill, Livsvetenskapens historia och filosofi , 1999) Enligt uppgift skickade Mengele exemplar av ögon och blodprover från de 200 tvillingarna som han genomförde oetisk mänsklig forskning till von Verschuer för analys. Endast 10% av dessa tvillingar överlevde Mengeles mänskliga experiment. (Müller-Hill, 1999) För en diskussion om perversen av vetenskapen av von Verschuer och Mengele och vikten av ett åtagande att "placera patientens bästa över läkarnas", se Coller, Journal of Clinical Investigation , 2006, som betonar att det finns fyra "kärnvärden för medicinsk humanism: värdighet eller helighet i varje mänskligt liv; respekt för mänsklig värdighet, firande av mänsklig mångfald och en sympatisk uppskattning av komplexiteten i det mänskliga tillståndet." (Coller, 2006) Och för en diskussion om utelämnanden och "revisionistisk historia" av tvillingforskning som finns i vissa läroböcker, se Teo and Ball, 2009.

Tidiga 1900-talets forskare, inklusive von Verschuer, började dock överväga genetikens roll särskilt inom fetma. Dr. George A. Bray, i sin vetenskapliga bok, Slaget vid utbuktningen (2007), har undersökt fetmeforskningens historia och omtryckta originalhandlingar av Davenport (s. 474 ff) (1923) samt av von Verschuer (s. 492 ff) (1927.) Davenport, som använde förhållandet vi känd som kroppsmassindex (BMI), var den första som studerade förhållandet mellan genetik och miljö i fetma och frågade: "Hur långt beror denna skillnad i uppbyggnad mellan smala och köttiga personer på konstitutionella faktorer?" (s. 474) Det är från Dr. Bray (som lånade det från mentorn Edwin B. Astwood) (s. 148) som jag har tagit min titel Korpulens arv .

Stora tvillingstudier följde, bland annat av den svenska forskaren Börjeson (1976), som analyserade vikten av ärftlighet och miljö genom att jämföra skillnader mellan par i MZ- och DZ-tvillingar, och vars bilder av tvillingar visas här. Vidare utarbetade den kanadensiska utredaren Claude Bouchard och kollegor sin så kallade långvariga "Quebec Overfeeding Study", där de studerade 12 par identiska tvillingar av normalvikt som var kvar under kontrollerade förhållanden i 120 dagar på en slutenvårdenhet och fick matning. 1000 extra kalorier varje dag i sex dagar i veckan under 84 av dessa dagar. (Bouchard et al, New England Journal of Medicine 1990; Redden och Allison, Fetma recensioner , 2004; Bouchard, American Journal of Clinical Nutrition , 2009; Bouchard et al, International Journal of Obesity , 2014; ) Den genomsnittliga viktökningen var 8,1 kg men varierade från 4,3 till 13,3 kg. Anmärkningsvärt ledde övermatning till signifikant lika kroppsvikt och procentuell fettökning inom varje MZ-tvillingpar, men det var tre gånger mer varians mellan de olika paren än inifrån paren. Med andra ord, sträng kontroll av samma mängd överskott av matintag och begränsad fysisk aktivitet gav olika svar när det gäller kroppsmassa, kroppssammansättning och till och med regional fettfördelning hos genetiskt olika tvillingar. Bouchard betonade att eftersom effekten av någon gen-miljö-interaktion vanligtvis är liten, måste forskare försöka minimera fel och ett sätt att undvika fel är genom faktisk mätning av höjd och vikt snarare än att förlita sig på självrapporter som är så vanliga i många studier. . (Bouchard, Fetma, Tillägg, 2008.) Vidare förklarade Bouchard att "mänsklig variation", inklusive en "biologisk determinism" hos vissa för att vara mer mottaglig för viktökning eller viktminskning, är "en absolut förutsättning" i sökandet efter någon gen-miljöinteraktion och för eventuell identifiering av specifika gener. (Bouchard, 2008)

Genom åren har många skapat så kallade tvillingregister av tusentals MZ- och DZ-tvillingar, inklusive de i Norge, Sverige och Finland, och i USA, (t.ex. National Academy of Sciences-National Research Council (NAS-NRC) Twin Registry, Minnesota Registry och Vietnam-Era Twin Registry .) Den kända fetmaforskaren Albert (Mickey) Stunkard använde till exempel svenska och danska tvillingregister för några av sina studier. (Jou, NEJM , 2014) Stunkard et al ( JAMA 1986) använde också NAS-NRC-registret för att utvärdera över 1900 MZ-tvillingar och över 2000 DZ-tvillingar för att bedöma genetiska bidrag till längd, vikt och BMI i en långsiktig (25 år) uppföljningsstudie, med slutsatsen, "Mänsklig fetthet är under stark genetisk kontroll." Forskarna erkände dock att uppskattningar av ärftlighet kan vara föremål för kritik, med både underskattningar och överskattningar som till exempel kan bero på, bland andra källor till partiskhet, till fel i att fastställa zygositet eller till och med assortativ parning (där makar tenderar att gifta sig en partner med liknande uppbyggnad.) Heymsfield och kollegor (Allison et al, Beteende genetik 1996) har också betonat att "standard tvillingdesigner" för fetma inte nödvändigtvis inkluderar data såsom makarnas vikter och huruvida assortativ parning (dvs. icke-slumpmässig parning) kan påverka ärftligheten.

I deras klassiska tvillingstudie, Stunkard et al ( NEJM, 1990) utvärderade 93 par identiska tvillingar uppfödda från varandra (ett av de mest effektiva sätten att bestämma vikten av delade gener från en delad miljö); 154 par identiska tvillingar uppfödda tillsammans; 218 par broderliga tvillingar fostrades isär och 208 par broderliga tvillingar uppfostrades tillsammans, som alla var från det svenska registret som kombinerade tvillingstudier med adoptionsstudier. Tvillingar utvärderades i slutet av 50-talet, med 60% kvinnor. Forskarna konstaterade dock att även när tvillingar uppföds från varandra kan de likna varandra om deras uppfödningsmiljöer liknar varandra (t.ex. om tvillingar placerades "selektivt" i hem som tenderade att likna de hos deras biologiska föräldrar.) Av dessa tvillingar. som separerades från sina biologiska föräldrar, nästan hälften av tvillingarna separerades under det första leveåret, ofta på grund av död, sjukdom eller ekonomisk svårighet i ursprungsfamiljen. Stunkard et al fann starka bevis för ärftlighetens inflytande på BMI, och de fann att genetiska influenser sträcker sig över alla viktkategorier, dvs. från de tunna till de överviktiga. De noterade också att identiska tvillingar uppfödda från varandra hade korrelationskoefficienter inom paret 0,70 för män och 0,66 för kvinnor för BMI och drog i denna studie slutsatsen att barndomsmiljöer hade liten eller till och med inget inflytande. De varnar dock, "ärftlighet innebär inte ett oföränderligt, oföränderligt genetiskt inflytande", utan snarare genetisk påverkan under vissa miljöförhållanden. (Stunkard et al, 1990) I linje med detta har Allison, Heymsfield och kollegor (Faith et al, International Journal of Obesity, 2012) har betonat vikten av att överväga mätvärde där miljöförhållanden som är inneboende i utformningen av en studie (t.ex. läsning för tvillingar under ätandet) kan påverka resultatet.

Under åren har Allison, Heymsfield och deras kollegor använt den klassiska tvillingdesignen för att utvärdera förhållandet mellan sk genetisk arkitektur till miljön, inklusive under den intra-uterina perioden (Allison et al, International Journal of Fedme and Related Metabolic Disorders , 1995.) De har också använt denna modell för att studera kroppsmassindex och blodtryck (Allison et al, American Journal of Medical Genetics, 1995); kroppsmassindex i ett pediatriskt tvillingprov (Faith et al, Pediatrik, 1999); kaloriintag (Faith et al, Beteende genetik, 1999); och självreglerande ätning (Faith et al, International Journal of Obesity , London , 2012)

Slutsats : Tvillingstudier har utvecklats från Sir Francis Galtons tid, som föreslog användning av tvillingar för att skilja naturens effekter från vård, i slutet av 1800-talet. De har missbrukats av forskare, till exempel av nazisterna under andra världskriget. Historiskt sett kom den viktigaste tidiga forskningen för fetma från Drs. Claude Bouchard et al, som utvärderade identiska (monozygote) tvillingar under kontrollerade slutenvård i den klassiska Quebec-övermatningsstudien, och från Mickey Stunkard et al, som bedömde både monozygotiska och dizygotiska adopterade tvillingar för att skilja ut miljön från genetiska effekter, i kallad klassisk tvillingdesign.

Vänligen notera: Detta är del I av en tvådelad blogg om användning av tvillingar i forskning om fetma. Del II kommer att utforska mer fullständigt användningen av co-twin-designen där en identisk tvilling är discordant för ett drag jämfört med det andra. För särskilt tack till dem som hjälpte till med att förbereda bloggarna I och II, se blogg II.